All’inizio degli anni ottanta del Cinquecento Clemente Della Rovere fece erigere il proprio palazzo in quell’area urbana che connetteva Piazza Fontane Marose, e quindi Strada Nuova, con la porta dell’Acquasola del circuito murario cinquecentesco.

Affacciato su una piccola piazza, il palazzo presenta un’architettura complessa, formata da due distinte unità edilizie, proprio come venne rilevato da Pietro Paolo Rubens nell’edizione de I Palazzi di Genova del 1652.

Divenuto proprietà di Francesco Maria Della Rovere, Doge nel biennio 1765-1767, il Palazzo subì importanti rivisitazioni negli interni, che si arricchirono di decorazioni a stucco, mobili “alla francese” e una notevole collezione di dipinti della famiglia. È in quel momento che il gusto raffinatissimo del committente venne rilevato anche dagli importanti personaggi stranieri in visita alla città in quegli anni.

Attualmente è sede di residenze private.