Au début des années 1580, Clemente Della Rovere fit construire son palais dans la zone urbaine qui reliait la Place Fontane Marose, et donc la Strada Nuova, à la porte Acquasola du circuit des murailles du XVIe siècle.

Donnant sur une petite place, le palais présente une architecture complexe, formée de deux unités de construction distinctes, comme l'a noté Pietro Paolo Rubens dans l'édition de 1652 de I Palazzi di Genova.

Lorsqu'il devint la propriété de Francesco Maria Della Rovere, doge en 1765-1767, le palais subit d'importantes rénovations à l'intérieur, qui s'enrichit de décorations en stuc, de meubles "à la française" et d'une importante collection de peintures de la famille. C'est à cette époque que le goût raffiné du mécène a également été remarqué par d'importants personnages étrangers qui visitaient la ville dans ces années-là.

Il abrite actuellement des résidences privées.