Der Palast, der erste an der Bergseite der Strada Nuova, wurde von den Architekten Bernardo Spazio und Giovanni Pietro Orsolino im Auftrag von Pantaleo Spinola erbaut.

Die Arbeiten wurden 1564 abgeschlossen, und das Gebäude wurde 1576 in die erste Liste der Rolli aufgenommen. Es ging 1563 an die Spinola di Tassarolo über und kurz darauf an Andrea Spinola, den Herrn von Arquata, und wurde zumindest bis zu seiner Darstellung in der ersten Ausgabe der Sammlung, die der Flämische Künstler Peter Paul Rubens den Modernen Palästen von Genua widmete, die 1622 in Antwerpen veröffentlicht wurde, nicht verändert.

Anders als die anderen Paläste, hat das Haus von Pantaleo Spinola eine schlichte Fassade zur Strada Nuova hin, einfach verputzt und ohne jegliche Dekoration, abgesehen vom weißen Marmortal, das von den Statuen der Klugheit und der Wachsamkeit überragt wird. Im Laufe des dritten Jahrzehnts des 17. Jahrhunderts unterzog das Gebäude einer wichtigen strukturellen Veränderung. Weitere Änderungen wurden in der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts vorgenommen. Im 19. Jahrhundert ging das Eigentum an die Giustiniani, Cambiaso und schließlich an die Gambaro über. Im Jahr 1823 wurde der Palast Eigentum eines Kreditinstituts, das weitere Änderungen vornahm.