Il palazzo, il primo di Strada Nuova sul lato a valle, venne edificato dall’architetto Bernardo Spazio e dal maestro Giovanni Pietro Orsolino su commissione di Pantaleo Spinola.

Terminati i lavori nel 1564, la dimora fu inserita nella prima delle liste dei Rolli, nel 1576, al primo bussolo; passata agli Spinola di Tassarolo già nel 1563 e, poco dopo, ad Andrea Spinola dei signori di Arquata, non subì variazioni almeno fino alla sua rappresentazione all’interno della prima edizione della raccolta che il fiammingo Pietro Paolo Rubens dedica ai Palazzi Moderni di Genova, pubblicata ad Anversa nel 1622.

Differentemente dagli altri palazzi, la dimora di Pantaleo Spinola affaccia su Strada Nuova con un prospetto spoglio, semplicemente intonacato e privo di qualsivoglia decorazione fatta eccezione per il portale, di marmo bianco, sormontato dalle statue della Prudenza e della Vigilanza. L’edificio subì nel corso del terzo decennio del XVII un importante cambiamento strutturale.

Altre modifiche vennero completate nella seconda metà del Seicento. Passato in proprietà dei Giustiniani, dei Cambiaso e poi dei Gambaro nel corso dell’Ottocento, il palazzo nel 1823 divenne proprietà di un Istituto di credito che vi apportò ulteriori modifiche.