Le palais, le premier de la Strada Nuova sur le versant de la vallée, a été construit par l'architecte Bernardo Spazio et le maître Giovanni Pietro Orsolino à la demande de Pantaleo Spinola.

Une fois les travaux achevés en 1564, le palais fut inclus dans la première liste des Rolli, en 1576, au premier gobelet. Il passa à la famille Spinola di Tassarolo dès 1563 et, peu après, à Andrea Spinola des seigneurs d'Arquata, et ne subit aucune modification, du moins jusqu'à sa représentation dans la première édition du recueil que le Flamand Pietro Paolo Rubens consacra aux Palais Modernes de Gênes, publié à Anvers en 1622.

Contrairement aux autres palais, la résidence de Pantaleo Spinola donne sur la Strada Nuova avec une façade nue, simplement enduite et dépourvue de toute décoration, à l'exception du portail en marbre blanc surmonté des statues de la Prudence et de la Vigilance. L'édifice a subi d'importantes modifications structurelles au cours de la troisième décennie du XVIIe siècle. D'autres modifications ont été achevées dans la seconde moitié du XVIIe siècle.

Après être passé aux mains des Giustiniani, des Cambiaso puis des Gambaro au cours du XIXe siècle, le palais est devenu en 1823 la propriété d'un institut de crédit qui y a apporté de nouvelles modifications.