El palacio, el primero de Strada Nuova en el lado del valle, fue construido por el arquitecto Bernardo Spazio y el maestro Giovanni Pietro Orsolino por encargo de Pantaleo Spinola.

Terminadas las obras en 1564, la morada fue incluida en la primera de las listas de los Rolli, en 1576, al primer compás; pasó a los Spinola de Tassarolo ya en 1563 y, poco después, a Andrea Spinola de los señores de Arquata, no sufrió variaciones hasta su representación en la primera edición de la colección que el flamenco Pietro Paolo Rubens dedica a los Palacios Modernos de Génova, publicada en Amberes en 1622.

A diferencia de otros palacios, la casa de Pantaleo Spinola da a Strada Nuova con una perspectiva desnuda, simplemente enlucida y sin ninguna decoración excepto el portal, de mármol blanco, coronado por las estatuas de la Prudencia y la Vigilancia. El edificio sufrió un importante cambio estructural durante la tercera década del siglo XVII. Otras modificaciones se completaron en la segunda mitad del siglo XVII.

Pasó a ser propiedad de los Justinianos, de los Cambiaso y luego de los Gambaro durante el siglo XIX, el palacio en 1823 se convirtió en propiedad de un Instituto de crédito que hizo más modificaciones.