Il palazzo fu costruito nel Cinquecento su edifici preesistenti appartenenti alla famiglia Spinola. Prende il nome da Stefano De Mari, doge di Genova nel 1663. La famiglia De Mari era legata alla Spagna e a Napoli attraverso affari e commerci.

Sorge nel tratto centrale di quello che era il Vico Dritto, asse portante del tessuto viario medievale che andava dalla Porta dei Vacca fino alle pendici della collina di Castello. La facciata è organizzata da un’architettura illusiva che inquadra le finestre ai diversi piani.

Il monumentale portale tardo cinquecentesco conduce a un atrio ristrutturato nell’Ottocento in cui vi è una targa che ricorda un episodio del Risorgimento. Il palazzo si organizza intorno al luminoso cortile interno loggiato, lungo il quale si snoda lo scalone che dà accesso ai vari piani e appartamenti privati, nei quali l’edificio è oggi suddiviso.

In uno degli interni si può ancora ammirare un affresco, attribuito a Giovanni Battista Carlone e raffigurante Tobiolo e l’Angelo.