Affacciato su Piazza della Meridiana, il palazzo per più di un secolo fece da sfondo a Strada Nuova, impedendo, con il Palazzo di Gerolamo Grimaldi, edificio posto direttamente di fronte, la naturale prosecuzione verso ponente, avvenuta solo negli anni settanta del Settecento (1786) con l’apertura di Strada Nuovissima (oggi via Cairoli).

L’edificio sorse tra il 1626 e il 1628 su committenza di Giovanni Battista Brignole, che lo fece edificare da Bartolomeo Bianco.

La magnificenza che i Brignole vollero per la propria dimora nel corso del Seicento e del Settecento è ancora oggi testimoniata dagli affreschi che sfondano illusionisticamente le volte delle sale del piano nobile, dove Gregorio e Lorenzo De Ferrari hanno affrescato storie di Flora, Prometeo che dà vita alla statua, Aurora e Diana in cerca di Endimione.

Di altissimo pregio anche i busti marmorei conservati nel salone principale del piano nobile.