Le palais a été construit entre 1586 et 1589 pour Ottavio Imperiale, pour la somme considérable de 50 000 scudi d'or. L'aristocrate et homme de lettres génois Giulio Pallavicini se souvient du début de la construction comme de l'un des événements les plus remarquables de l'année. 
Passé aux mains de la famille Sauli au début du XVIIe siècle, l'édifice s'enrichit d'une série de splendides décorations: une majestueuse statue d'Hercule vainqueur avec les Hespérides commandée au sculpteur génois Filippo Parodi, un cycle de fresques de Domenico Piola dans la galerie donnant sur la cour intérieure, connue sous le nom de "galerie des planètes", et l'installation d'une riche pinacothèque comprenant certaines des œuvres les plus extraordinaires du baroque italien réalisées par des artistes de la trempe d'Orazio Gentileschi.
Après la mort de Lorenzo Sauli en 1684, la propriété du palais passa à la famille De Mari, qui se chargea de terminer la décoration du deuxième étage, en faisant appel à Bartolomeo Guidobono de Savone et à Giacomo Antonio Boni de Bologne pour peindre à fresque les voûtes restantes. 
Le rez-de-chaussée et le premier étage du palais ont abrité pendant de nombreuses décennies un grand entrepôt, où la statue monumentale de Parodi est encore visible, tandis que l'appartement décoré de fresques du deuxième étage n'est accessible que lors d'occasions spéciales.  Considéré comme l'un des Palazzi dei Rolli avant même son achèvement, il a également été mentionné par Rubens dans son répertoire de reliefs de demeures génoises.
Une grenade pousse spontanément sur le fronton du portail depuis des temps immémoriaux, d'où le nom sous lequel l'édifice est communément connu à Gênes: Palazzo del Melograno.