Construit vers 1563 sur commande des frères Andrea et Gio Batta, appartenant à la famille Spinola de la branche Vergagni, troisième palais de la famille à Strada Nuova, il est passé aux Doria, les propriétaires actuels, en 1723.

L'imposant volume cubique donne sur la rue, tandis que l'organisation spatiale du rez-de-chaussée est basée sur le télescope optique, qui met le jardin en communication visuelle directe avec l'atrium, en passant par la cour, dont il est séparé par un diaphragme à colonnes qui court tout autour.

Le bombardement naval ordonné par le Roi-Soleil en 1684 a causé d'importants dégâts à l'édifice, qui a fait l'objet d'une reconstruction de la façade et d'un réaménagement général de ses espaces. L'intérieur présente des fresques décoratives d'Andrea Semino, entièrement consacrées aux exploits de la famille Spinola.

Dans la voûte de l'un des salons latéraux, on peut voir des traces de Luca Cambiaso. Aujourd'hui encore, bien que beaucoup moins riche qu'autrefois, le palais abrite une remarquable pinacothèque, avec de précieux exemples des écoles vénitienne et génoise des XVIe et XVIIe siècles.