Situé à l'angle de la Via Ponte Reale et de la Ripa Maris, le palais a été érigé au cours du XVIIe siècle à la demande d'Emanuele Filiberto Di Negro, à la suite de la démolition et de la réunification de bâtiments médiévaux préexistants appartenant à la famille. Inscrit au Rolli des logements publics dès 1614, il a accueilli au cours du XIXe siècle une riche collection de peintures comprenant des œuvres de Reni et de Rubens.
Ouvert sur la vue du port, le palais présente des façades du XIXe siècle avec un haut soubassement en pierre de taille qui occupe toute la hauteur des portiques de la Ripa Maris, et des fenêtres à édicule avec tympan et pignons centrés, organisées en registres par des cordons. 
Transformé en hôtel au cours du XIXe siècle, l'extraordinaire vue dégagée des chambres sur le port a attiré de nombreux clients, dont Theodor Mommsen et Herman Melville.
Aujourd'hui, le palais abrite des commerces, des bureaux et des habitations privées.