Construit à partir de 1562 à la demande de Baldassarre Lomellini par l'architecte Giovanni Ponzello, l'édifice a longtemps appartenu à la famille Salvago, qui a acquis la propriété à la fin du XVIe siècle et l'a ensuite vendue à Cristoforo Spinola, ambassadeur de la République de Gênes à Paris. Ce dernier en rénova les formes architecturales et les décorations dans un style néoclassique. Il fut ensuite acquis par Domenico Serra et la famille Campanella, avant d'être gravement endommagé par les bombardements de la Seconde Guerre mondiale.

La première phase de l'édifice, décorée à fresque par Andrea Semino et Giovanni Battista Castello avec des épisodes de l'histoire romaine et des histoires d'Énée, est encore visible aujourd'hui grâce aux reliefs que Pietro Paolo Rubens a inclus dans le recueil I Palazzi Moderni di Genova (Les palais modernes de Gênes), publié à Anvers en 1652.

Les interventions du XVIIIe siècle commandées par Cristoforo Spinola ont modifié à la fois la disposition et l'aspect décoratif du palais du XVIe siècle. Organisés par l'architecte français Charles de Wailly et Emanuele Andrea Tagliafichi, les travaux de restauration ont donné à la résidence un nouveau plan néoclassique et un atrium ovale au rez-de-chaussée.

Le salon du piano nobile, désormais appelé "Salone del Sole", et les deux temples néoclassiques de la terrasse ont ensuite été entièrement rénovés.